Низкая цена
Всего 249a за скачивание одной диссертации
Скидки
75 диссертаций за 4900a по акции. Подробнее
О проекте

Электронная библиотека диссертаций — нашли диссертацию, посмотрели оглавление или любые страницы за 3 рубля за страницу, пополнили баланс и скачали диссертацию.

Я впервые на сайте

Отзывы о нас

Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.10

Год: 2006

Номер работы: 50201

Автор:

Стоимость работы: 249 e

Без учета скидки. Вы получаете файл формата pdf

Оглавление и несколько страниц
Бесплатно

Вы получаете первые страницы диссертации в формате txt

Читать онлайн
постранично
Платно

Просмотр 1 страницы = 3 руб



Оглавление диссертации:

2.4. Синтез 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазольной библиотеки

2.5. Синтез 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидиновой библиотеки

2.5.1. Синтез нитрилов

2.5.2. Синтез енаминов

2.5.3. Синтез амидиновых интермедиатов

2.5.4. Сборка пиримидинового кольца

ГлаваЗ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов

3. Синтез 2,4-диметоксибензил изотиоцианата

3. Синтез исходных гидразинкарботиоамидов

3.1.3. Синтез 3-мерканто-1,2,4-триазолов

3.1.4. Окисление 3-мерканто-1,2,4-триазолов

3.1.5. Защита свободных азотов в 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазолах

3.2. Синтез триазолилальдегидов и галогенидов

3.2.1. Гидроксиметилирование триазолов

3.2.2. Синтез 3-хлорметил-1,2,4-триазолов

3.2.3. Окисление спиртов в альдегиды

3.3. Синтез 3-бром-1,2,4-триазолов

3.4. Синтез замещенных 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензим

При дизайне новых биологически активных соединений в их структуры часто включают 1,2,4-триазольный фрагмент благодаря его небольшим размерам и положительному влиянию на водорастворнмость получаемых соединений. Он присутствует в структурах известных противовирусных (рибавирин), противогрибковых (флуконазол) и снотворных (триазолам) препаратов. Выбор метода синтеза таких соединений определяется не только набором заместителей в 1,2,4-триазольном кольце, но и в значительной степени возможностями

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль

1.1.1. Классификация иротсинкииаз Жизнедеятельность клетки невозможна без скоординированного функционирования многочисленных и разнообразных биологических катализаторов - ферментов. Большая 1рунна ферментов, объединенная иод названием «нротеинкиназы», катализирует неренос концевого остатка фосфата с АТФ на различные грунны в структуре белка. Протеинкиназы разделены на нять больших классов в зависимости от того, на какие грунны в структуре белка переносится остаток фосфата. Протеинкиназы нерво

1.1.2. Осиовиые элемеиты структуры иротеиикииаз В настоящее время в литературе онисано около 200 представителей этого класса протеинкиназ. Предполагается, что в геноме млеконитающих содержится около 1000 генов, кодирующих различные нротеинкиназы. Это означает, что около 1% генов млекопитающих кодирует различные нротеинкиназы. Таким образом, протеинкиназы образуют многочисленное семейство внутриклеточных белков. Какие же свойства характерны для столь общирного семейства белков и есть ли что-т

1.1.3. Трёхмерная струюура протеинкиназ В настоящее время описана кристаллическая структура нескольких протеинкиназ, способных осуществлять фосфорилирование как остатков серина и треонина (ЗегЛЪгпротеинкиназы), так и остатков тирозина (Туг-кипазы), Рассмотрим строение одного из представителей так называемых Туг-протеинкиназ, то есть ферментов, способных фосфорилировать остатки тирозина в структуре белка субстрата. Одна из Туг-кипаз получила название "src-кипаза" [3], Такое название

1.1.4. Участие протеинкиназ в передаче и усилении гормонального сигнала Механизмы участия протеинкиназ в передаче гормонального сигнала разнообразны и многочисленны [4-6]. Приведем только один из самых простых примеров участия протеинкиназы В в передаче сигнала от рецептора инсулина внутрь клетки. Как уже отмечалось, связывание инсулина активирует самофосфорилирование инсулинового рецептора по остаткам тирозина и сопровождается прикреплением к инсулиновому рецептору специального белка СИР-1 (

1.1.5. Природные ингибиторы аирозинкиназ Тирозинкиназы относятся к растущему семейству онкобелков и протоонкобелков, играющих ключевую роль в процессах полиферации и дифференцировки клеток, а также в процессах сигнализации в клетках иммунной системы. Неконтролируемое увеличение активности рецепторных и цитоплазматических тирозинкиназ может приводить к развитию воспалительных реакций и таких пролиферативных заболеваний как рак, атеросклероз и псориаз [7-8]. В связи с этим, тирозинкиназы и сигн

1.1.6. Синтетические ингибиторы рецепторов тирозиикииаз Доступные на рынке ингибиторы киназ (или сигнальных каскадов кнназ), такие как нматиниб (Gleevec/Glivec) и бевацизумаб (авастин), совершили революцию в лечении рака. Специалисты считают, что многие ингибиторы киназ попадут на рынок в течение 5 лет, особенно для лечения рака. При анализе генома человека идентифицируются 518 протеиновых киназ. Большинство этих киназ хотя бы в некоторой стенени охарактеризованы. Поскольку особенно важную ро

6.1. Моноклональпые антитела Антитела и фрагменты антител действуют путем связывания с внеклеточными доменами рецепторных тирозинкиназ (RTK) или их лигандов. Это связывание препятствует димеризации рецептора, которая нужна для активации внутриклеточных киназ, что приводит к ингабированию сигнального каскада киназы. К настоящему времени одобрены три очень удачных антитела, а гораздо большее их число находятся на различных стадиях клинических испытаний. В 1998 для лечения рака молочной железы б

Клинические испытания первой малой молекулы RTKI иматиниба (Gleevec/GIivec) для лечения хронической миелоидной лейкемии (CML) были впечатляюще успешными, и в результате очень скоро, в 2001 году, это лекарство было одобрено после 2-ой фазы испьгганий. CML - это миелопролиферативное заболевание, вызываемое конститутивной активацией АЫ-киназы вследствие слияния Всг-гена (филадельфийское перемещение хромосомы). В хронической стадии CML анализы периферической крови более чем у 90% пациентов нормал

Гефитиниб (иресса) был одобрен в 2002 г. в Японии и в 2003 г. в США после испытаний во 2-ой фазе в качестве альтернативного средства лечения немелкоклеточного рака лёгких (NSCLC) на поздних стадиях. Однако результаты основных испытаний но немелкоклеточному раку легкого в 3-ей фазе не достигли конечной цели но улучшению ноказателей выживаемости. Это лекарство прописывают лишь существующим пациентам, а его дальнейшие разработки находятся под наблюдением производителя и управления по контролю за

Вот уже более десяти лет ингибирование ангиогенеза для лечения рака является направлепием очень активных исследований. Недавно нроведённая впечатляющая разработка авастина дала толчок новым поискам малых молекул - антиангиогенных агентов. Многие рецепторы тирозинкиназ, такие как VEGFRs, PDGFRs и FGFRs, играют важную роль в ангиогенезе опухолей. Это хорошие мишени для лечения рака. Сейчас на клинических испытаниях находятся более 20 малых молекул, ингибирующих ангиогенные киназы. Путем анализа

6.5. Ингибиторы серин/трсонинкиназ Хотя ингибиторы тирозинкиназ лидируют в разработке ингибиторов киназ для лечения рака, на клинические испытания поступили несколько нерснективных ингибиторов серин/треонинкиназ. Двумя наиболее распространенными мутациями, вызывающими рак у человека, являются конститутивная активация Ras и деактивация PTEN. Эти мутации приводят к конститутивной активации Raf- и АКТ-кипаз. Кроме того, у ~ 40% больных мелапомой была найдена конститутивно-активная мутантная B-Ra

Синтез и свойства 1,2,4-триазолов

1.2.1. Общая характеристика 1риазолов Система 1,2,4-триазола существует в таутомерном равновесии между структурами 1а и 16, в котором атом водород мигрирует между положениями 1 (или

2) и 4. Как экспериментальные данные, так и теоретические расчеты свидетельствуют о преобладании структуры 1а над симметричной 4Н-системой 16. Вычисления показывают, что дестабилизация структуры 16 может быть обусловлена смежными гетероатомами того же типа гибридизации. .. ч Н 4N ~н 1а •; 16 1,2,4-Триа

1.2.2. Реакционная снособность нолностыо сонряженного кольца 1,2,4-Триазолы содержат два атома пиридинового типа и один атом пиррольного типа. Это дезактивирует их против электрофильной атаки и тем самым делает 1,2,4-триазолы похожими на пиридин. Нитрование, сульфирование и N-окисление нехарактерны для простых 1,2,4-триазолов. Однако триазолат-анионы легко вступают в реакции с электрофилами, например, в условиях алкилирования и ацилирования, которые подробнее всего исследованы к настоящему вр

2.1. Термнческие и фотохимические реакции 1,2,4-Триазолы термически устойчивы приблизительно до 300 °С. При этом заместители могут подвергнуться структурным или даже позиционным изменениям, тогда как само кольцо остается незатронутым. Газофазный пиролиз 3-азидотриазола 9 при 800К и низком давлении приводит к потере молекулы азота с последующим раскрытием цикла (Схема

2) [13]. H,C=N—^N + N, 30 Термолиз азидов 10 нриводит к тетразинам (Схема

3) [14]. NR- ^ ; R—(/ У"NH, N

2.2. Электрофильная атака по атому азота Алкилирование, арилирование и ацилирование 1,2,4-триазолов но атому азота наиболее раснространенные реакции, которые интенсивно исследовались на нротяжении многих лет, нричем иснользовались как нротонированные, так и денротонированные азотные субстраты. N-Алкилирование 1,2,4-триазолов нроисходит быстрее но N(1)-, чем но N(4)ноложению. Для 3- н 5-замещенных 1,2,4-триазолов 11 особо трудно нредсказать, но какому из атомов - N(1) или N(2) - нойдет реакция

1.2.3. Реакционная способность несопряженных циклов

Эти соединения не имеют таутомерных ароматических структур. Они нестабильны, поэтому их практически не изучают. Те соединения, у которых есть заместители в положениях С(3) и С(5), более устойчивы, чем их моноили незамещенные аналоги. Было описано равновесие между тетразином 36 и триазолинтиокетоном 37 через открытоцепную структуру [24]. Интересно, что это превращение напоминает аналогичные процессы обратимой циклизации моноз. Н Н N4 4 }= н N-NH 37

Эти соединения также не имеют таутомерных ароматических структур. Они еще более нестабильны, чем вышеупомянутые дигндропронзводные, и ноэтому также остаются малоисследованными. Наиболее известный 4-фенилтриазолидин 38 - предшественник PTAD, для которого возможна таутомерная ароматическая структура 3,5-дигидрокси-1,2,4-триазола. PTAD - это 4-фенилтриазолиндион 38а, Он широко используется, особенно как диенофил [10]. о HN-Л I о N-Ph [О] II 38 i N-Ph 38а О

1.2.4. Реакционная способность заместителей, связанных с триазольиым кольцом через атом углерода Алкильные грунны в 1,2,4-триазолах ведут себя нодобно таковым в алкилбензолах и могут быть окислены аналогичными снособами. Производные триазолов, содержащие функциональные грунны СНгОН и СНгВг, также реагируют нодобно бензольным аналогам, Карбоновые кислоты 1,2,4-триазольного ряда легко декарбоксилируются нри нагревании, ноэтому малостабильны. Эфиры, амиды, нитрилы и гидразиды также отличаются вы

5. Синтез 1,2,4-триазолов

1.2.

5.1. Методы, основанные на нримеиеиии гидразиновых ироизводных Реакции гпдразина или замещенных гидразинов с подходящими электрофилами остаются основным методом получепия триазолов. Гпдразпн обычпо формирует фрагмент N( 1 )-N(2) в структуре триазола, но имеются многочисленные примеры, где он входит в пикл одним атомом азота, приводя к Ы(4)-аминопроизводным 46 (Схема

17) [28-30]. О N NHNH, N 46 Схема 17. Также описаны случаи, когда все атомы азота гидразинов включаются в структуру тр

5.2. Методы, основанные на нрнмененни других гетероцнклнческих систем Преобразование нетриазольной циклической системы в 1,2,4-триазолы обычно предполагает замещение азотом другого гетероатома в пятичленпом кольце. Этот процесс включает раскрытие гетероцикла действием нуклеофила с последующей циклизацией по атому азота (Схема

33) [10]. RNH, хн RHN- R N N' Схема 33. Эта общая схема проиллюстрирована ниже несколькими типичпыми примерами (Схема

34) [50]. CO2H О Н N Н NHMe M