Низкая цена
Всего 249a за скачивание одной диссертации
Скидки
75 диссертаций за 4900a по акции. Подробнее
О проекте

Электронная библиотека диссертаций — нашли диссертацию, посмотрели оглавление или любые страницы за 3 рубля за страницу, пополнили баланс и скачали диссертацию.

Я впервые на сайте

Отзывы о нас

Синтез и свойства новых производных 8-азапурина : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.10

Год: 2004

Номер работы: 343925

Автор:

Стоимость работы: 249 e

Без учета скидки. Вы получаете файл формата pdf

Оглавление и несколько страниц
Бесплатно

Вы получаете первые страницы диссертации в формате txt

Читать онлайн
постранично
Платно

Просмотр 1 страницы = 3 руб



Оглавление диссертации:

2. Биологические испытания in vitro IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ V. ВЫВОДЫ VI. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 84 86 89 126 128 82 83 81 74 78 81 81 72 I.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы. Настоящее исследование связано с поиском и направленным являющихся синтезом новых биологически активных класса веществ, азотистых азааналогами пуринов — важнейшего оснований. Работа посвящена химии 8-азапурина (3//-1,2,3-триазоло[4,5-<^пиримидина), поскольку изоструктурные лекарственные препараты на основе пурина об

. В настоящее время существует несколько подходов к* нумерации атомов в гетероцикле. По аналогии с пуриновыми основаниями, некоторые производные азапуринов имеют тривиальные названия (таблица

2.1.). Таблица

2.1. Система нумерации и номенклатура 8-азапуринов как аналогов пуринов. NH. М нумерация пурина 1 (8) N гуанин NH, гипоксантин аденин NH. N 8-азагуанин 8-азааденин 2N J J Y^VT 5 нумерация ЪН[1,2,3]триазоло[4,5-^/1пиримидина (ИЮПАК) 8-азагипоксантин Согласно номенклатур

2.2. Методы синтеза 8-азануринов. Первый синтез 8-азапуринов был осуществлен в 50" годах XX века наряду с получением пуринов из пиримидинов [1] и до начала 70" годов оставался единственным способом получения этой гетероциклической системы. Позднее был разработан метод получения 8-азапуринов из 5-амино1,2,3-триазолов [2]. Большой вклад в развитие этого метода внесли итальянские ученые фармохимического университета В.Скартони, Д.Бьяджи, О.Оливи и др. [3,4].

. Получение замещенных в положении 2 8-азапуринов удобно проводить по схеме Траубе [5]. Метод, являющийся наиболее распространенным в синтезе пуринов, нашел широкое применение и в синтезе их 8-азааналогов [6-8]: R' R' R< R1 N ^ R^N^^OH '^'NH ^/L 1)НЫ0з:2)[Н] ^/L/NH^ R^N^^^NH R2 NaNO^CI м'^'^Ч^'^ R ^ N ^ ' ^ N R'^N'^^NH Г R2 \R2 (ЕЮ)зСН Ri \ R2 Удобство метода состоит в том, что в качестве исходных реагентов для синтеза используют самые различные 2,4,6-замещенные пиримидины, хи

. 3. Замыкание цикла путем диазотирования аминогруппы в положении 5 пиримидина.

. В качестве исходных соединений используют такие доступные реагенты, как тиобарбитуровая кислота (2-тио-4,6-дигидроксипиримидин) [9], урацил и другие 2,4,6-функциональнозамещенные пиримидины [6-8,10]. Последние, в свою очередь, легко получаются конденсацией амидиновых аналогов с дикарбонильными соединениями [11,12]. Для введения S-функции в положение 2 8-азапурина используют 2-тиобарбитуровую кислоту и ее производные [9]. Непосредственное алкилирование тиофункции на стадии пиримидина привод

Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина. Существует несколько способов синтеза 5-аминозамещенных пиримидинов: путем введения нитро-, нитрозоили арилдиазогруппы с последующим восстановлением. Выбор метода введения аминогруппы зависит от природы заместителей в пиримидиновом цикле. Так, нитрование и нитрозирование обычно используют при наличии ОНи NH2- заместителей в положениях 2,4,6 пиримидина [6-10], а

введение диазогруппы - в различных хлорзамещенных пиримидинах [18,19]. П

. Замыкание 8-азапурина обычно проводят нитрозированием 5-аминогруппы пиримидина изоамилнитритом в ацетонитриле при 80°С [8-9]. Альтернативным способом является замыкание 8-азапуринового цикла путем взаимодействия с нитритом натрия в разбавленной (1:2) уксусной кислоте при охлаждении [6-7]. В обоих случаях продукт выделяли с невысоким выходом (30-40%).

. Интересный способ получения 8-азапуринов предложен бельгийскими учеными [23] исходя из 4,6-дихлор-5-нитропиримидина 13 по схеме: CI о 11« x " ^ - ^ NHNHj Cl о CI IN 13 CI N NH I HN 14 о TO N828204 I "^ H -X- чХ>-0 17 Авторы сообщают, что в зависимости от донорно-акцепторных свойств заместителя в молекуле гидразина возможно образование изомерных замещенных пиримидинов. В случае фенилгидразина образуется продукт 14, который в кислой среде претерпевает циклизацию с

. Синтетический путь получения 8-азапуринов из аминотриазолов был впервые предложен в 1972 г. [2] и тщательно разработан группой итальянских и японских ученых [3,4,27,28]. Он включает синтез 5-аминотриазолов из азидов и замыкание 8-азапуринового цикла. Метод выгодно отличается минимальным количеством стадий с использованием доступных реагентов и большим разнообразием в выборе заместителей.

. Азиды представляют собой достаточно нестабильные соединения. Алкилазиды и винилазиды склонны к детонации [29], ацилазиды претерпевают перегруппировку Курциуса с образованием изоцианатов [30]. Существует три основных способа получения азидов: 1. Нуклеофильное замещение азид-ионом галогенов, тозилатов и т.п. 2. Электрофильное замещение диазогруппы в ароматическом кольце. 3. Нитрозирование монозамещенных гидразинов. Для получения алифатических азидов обычно используют нуклеофильное замещение а

. Взаимодействие азидов с 1,3-дикарбонильными соединениями и их аналогами детально изучено и широко применяется для получения различных 1,2,3-триазолов [37-39]. Азиды представляют собой 1,3-диполи с 81>-гибридизацией центрального атома азота. Общая схема реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения приведена в монографии Т. Джилкриста [40]: А=В \ А-В / + \ В-А / Взаимодействие азидов с различными алкенами и алкинами, как правило, неселективно, что приводит к образованию изомерных пр

. По аналогичной схеме протекает взаимодействие азидов с 1,3-дикарбонильными соединениями и их аналогами, которые также являются диполярофилами: О О B o o O O R N^ OH N=N -R20H N=N N-R^ Использование 2-цианацетамида и малондинитрила позволило итальянским и немецким ученым [39,41,42] с высокими выходами выделить 1-замещенные 5-амино-4-карбоксамидо-1,2,3-триазолы 33a-f и 5-амино-4циано-1,2,3-триазолы 34a-f, являющиеся важными исходными соединениями в синтезе 8-азапуринов: N^V'

. Среди азидов наиболее реакционноспособными в реакциях циклоприсоединения, катализируемых основаниями, являются ацилазиды. Последние реагируют с метиленактивными соединениями в очень мягких условиях, давая 1,2,3-триазолы [45]. Отмечено, что наиболее перспективно

введение в реакцию алифатических азидов [46,47]. Однако использование азидов с небольшой молекулярной массой имеет ряд недостатков:

а) сравнительно низкая реакционная способность в реакциях циклоприсоединения, катализиру

. Перегруппировка Димрота является классической для различных 2-аминозамещенных азотсодержащих гетероциклических систем, таких как пурин, пиримидин и 1,2,3-триазол. Механизм перегруппировки хорошо изучен и описан в учебной литературе [29,50]. Ниже приведена общая схема такой перегруппировки на примере 1,2,3-триазолов: V> ^:^ V' .^^ V^ ^=- Y'^R R1 R1 В Устойчивость 1-замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов к (т.е. от перегруппировке Димрота зависит от природы заместителя R природы азида

. Наряду с традиционными способами замыкания пиримидинового цикла следует отметить менее распространенные. Взаимодействие соединения 33а с бензоилизотиоцианатом в работе [54] привело к образованию устойчивого продука 47: о к,со. \==/ ^ NHj Mel NaOH 90% МеОН 4h Cu(OAc)2 NaOH (aq)

0.5h 60% NaOH N—s МеОН, HjO NH .N-A... (У \s=^ N - ^ N ^ * ^ NH, Метод, предложенный немецким ученым Дрейером и соавторами [55], включает метилирование тиофункции полупродукта 47 в присутствии основани

.

. Классическим нуклеофильное гетероциклической вариантом замещение модификации атома галогена гетероцикла в является активированной пиримидина системе [66]. Если хлорпроизводные достаточно устойчивы по отношению к нуклеофилам, то замещение атома галогена в положениях 2, 6 8-азапурина проходит сравнительно легко. Действительно, сравнение констант скорости замещения атома галогена 4нитрофенолом в метаноле при 5 0^*0 (относительно скорости замещения в хлорбензоле, принятой за единицу) в 2-хло

. Интерес к трициклическим производным на основе проявляют биологическую активность в отношении 8-азапурина аденозиновых обусловлен тем, что большинство пуриновых аналогов таких соединений рецепторов [73-75]. Наиболее интересными с биологической точки зрения являются 1,2,3-триазоло[4,5-е]-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидины. Для синтеза таких производных использовали 6-гидразино-8-азапурин 74 [76-77]: 9' HN ^ N~N "N R= H (a) Me (b) Ph(c) 2-F-Ph (d) \ x > \ ^ ^ Л 75a-d Было отмечено

2.3.3. Изомерия трициклических соединений на основе 8-азапурина. Интересной особенностью триазолил-аннелированных систем является возможность их изомеризации в процессе синтеза. Японские ученые [80] столкнулись с проявлением такого рода изомерии при синтезе трициклических систем на основе пуринов: ' NH (ЕЮ)зСР N-N * 50*С N R=H (а); Me (b); t-Bu (с); Ph (d) n N-N P H й-^о ,Х J 82a-b Я N R=H (a); Me (b) 81a-d Перегруппировка типа Димрота в соединении 81а происходила при нагревании

2.3.4. Получение других аннелированных гетероциклов на основе 8азапурина. Японскими химиками был предложен способ получения тиазолов и тиадиазолов, методу Траубе: X-N л %^ Э^а-Ь X=N;C 8-азапурина таким способом не описано в литературе, хотя в этих системах по аналогии с аннелированных в положении 8-азапурина [88]. Синтетический путь аналогичен синтезу из 4,5-диаминопиримидинов по ^"^<^°°^Ч *' ° Kv _ _ ^ Q ?<-N W \V N ^О ^з -*s о К^^-N ' X-N Л 92a-b X - N ' ^ 9

. При синтезе аминозамещенных производных следует учитывать возможность амино-иминной таутомерии. Такой тип изомерии согласован с механизмом нуклеофильного замещения в гетероароматическом ядре, имеющим название SNANRORC [59]. Г CI NH^-^ ^'<^Н ci NH, ТС CI NH -ci- I I I NH, аминоформа UMUHO- форма Действительно, проявление такой изомерии зафиксировано авторами при замещении атома хлора в пиридинах различными аминами [89,90]. Отмечено, что равновесие сильно зависит от природы за

.

2.4.1. Антивирусная активность 8-азапуринов. Особый интерес к 8-азапуринам обусловлен их аналогией с пуриновыми основаниями. Некоторые производные 8-азапурина известны как антиметаболиты пуринов [99]. Открытие синтетических производных пуринов и пиримидинов, обладающих антивирусной активностью, таких как азидотимидин, рибавирин, ацикловир, цикларадин [100-103], привело к ощутимому прогрессу в области антивирусной терапии. В частности, ацикловир 101 является одним из наиболее эффективных преп

. Представители класса GPCR (рецепторов, ассоциированных с G-белком) играют важную роль во многих физиологических и патологических процессах [109]. Рецепторы GPCR включают в себя большой класс протеинов, состоящих из семи а-спиралей, расположенных трансмембранно и отвечают за передачу эндогенных сигналов внутрь клетки [ПО]. Природные лиганды этих рецепторов включают белковые и протеиновые гормоны (эндотелии, меланокортин), биогенные амины (дофамин, гистамин, серотонин), нуклеозиды и нуклеотид

. В литературе описаны два основных метода синтеза 8-азапурин-6-онов. Первый, аналогичный получению пуринов из пиримидинов, достаточно трудоемок и ограничен небольшим выбором заместителей в положении 2 гетероцикла [6,7,10]. Он в основном применим для введения разнообразных заместителей в положение 9. Второй, менее изученный путь, основанный на конденсации 5-амино-4-кароксамидо-1,2,3-триазолов с эфирами карбоновых кислот, дает практически неограниченные возможности модификации положения 2 8-а

3.1.1. Оптимизация методики получения исходных 8-азапурин-6-онов (8азагипоксантинов). На первом этапе была отработана методика синтеза 6-оксо-8-азапуринов из бензилазидов по схеме 1: Схема 1. Синтез 8-азапурин-6-онов 8-21 из бензилазидов 1-7. X X <0 X NH. NH, RC0O. ^fy^^ м м=/ 2 1-7 8-21 X а-7): Н (1); 2-С1 (2); 2-F (3); 2-F, 6-С1 (4); 4-F (5); 4.СНз (6); 4-ОСНз (7). X. R. выход (УоУ. Н, Н, 75 (8); Н, СНз, 85 (9); Н, /-С4Н9, 36 (10); Н, СРз, 72 (11); 2-С1. Н, 71 (12); 2-С1, СНз,

. Соединения 8-21 представляли собой кристаллические вещества светложелтого цвета, хорошо растворимые в метаноле, диметилформамиде, водноспиртовой щелочи; плохо — в апротонных растворителях (бензол. хлороформ). Исключение составило соединение 10, содержащее объемную третбутильную группу в положении 2, хорошо растворимое во всех перечисленных растворителях. Нами была прослежена зависимость температуры плавления от характера заместителя в положении 2 8-азапурин-6-она. В ряду соединений 8-10 т

. Интерес к 6-оксопроизводным 8-азапурина обусловлен их структурным сходством с ксантином и гипоксантином, обладающих целым спектром биологических свойств. Анализ электронных баз данных биологически активных веществ (MDDR, CMC) показал, что многие 2-функциональнозамещенные 8-азапурин-6-оны (8-азагипоксантины) проявляют антивирусную активность [100-105]. На наш взгляд, особенно интересным было синтезировать 2-метилтиозамещенные 8-азагипоксантины, поскольку фрагмент CH2-S-CH2 является распростр

3.1.4. Закономерности масс-спектрального распада 2-метилтиозамещенных 8-азапурнн-6-онов. Для прогнозирования свойств 2-метилтиозамещенных 8-азапурин- -6-онов было интересно рассмотреть процессы их распада под действием электронного удара. Нами были описаны масс-спектры соединений 45-49 , что позволило сделать определенные предположения о путях метаболизма 8азапуринового фрагмента. В спектрах соединений 45-47 максимальными по интенсивности являлись пики ионов Ar-NH^ (схема 3, с.49) с m/z 106

. Синтезу б-замещенных 8-азапуринов посвящено значительно меньшее количество работ, несмотря на то, что замещение окси-группы на галоген с последующим его замещением различными нуклеофилами является распространенным способом введения заместителей в гетероциклическую систему.

. Для получения 6-хлорпроизводных 8-азапуринов мы использовали два альтернативных метода, широко применяемых для получения хлорпроизводных гетероциклов (схема 5). Схема 5. Синтез 6-хлор-8-азапуринов 50-63. Ы=< R 7 ^ '^ N R 8-21 50-63 X. R. выход (УоУ. Н, Н, 71 (50); Н, СНз, 81 (51); Н, ^C4H9, 48 (52); Н, СРз, 59 (53); 2-С1, Н, 82 (54); 2-С1, СНз, 77 (55); 2-С1, С2Н5, 72 (56); 2-F, СНз, 66 (57); 2-F, С2Н5, 56 (58); 2-F,6-Cl, СНз, 75 (59); 4-СНз, СНз, 79 (60); 4-ОСНз, СНз, 80 (61); 4

. Способ синтеза 6-аминозамещенных 8-азапуринов по методу Траубе путем введения аминофункции на стадии пиримидина [25-28] крайне трудоемок и, как правило, малопригоден для широкого варьирования заместителей в положениях 2 и 6. Способы получения 6-аминозамещенных 8-азапуринов из 1,2,3-триазолов, предложенные в 1987г. итальянскими учеными [3], показали возможность введения аминофункции в положение 6 8-азапурина на конечной стадии. Тем не менее, анализ баз данных Beilstein выявил наличие всего л

. Общеизвестно [93-98], что амино-иминная таутомерия характерна для аминозамещенных гетероциклических систем. Особенно наглядно она проявляется в 2-аминозамещенных пиридинах [93]. Авторами [93, 98] отмечено, что равновесие сильно зависит от природы заместителя (амина) и сольватирующих свойств растворителя. В системе 8-азапурина также можно было ожидать проявления такого рода изомерии (структуры А-С): н R X \ А В R X Н \ С в настоящей работе мы специально изучили данную проблему и в

. Поиск 6-оксипроизводных 8-азапуринов в электронной библиотеке Beilstein выявил всего лишь 2 соединения, что дало нам стимул для синтеза новых производных этого типа на основе алифатических спиртов и фенолов. Нашей задачей являлась отработка методик синтеза таких производных, изучение их физико-химических свойств, и в перспективе биологической активности. Согласно литературным данным [49], прямое алкилирование 8азапурин-6-онов не приводит к получению 6-О-замещенных 8-азапуринов, доминирующим

3.2.5. Синтез 6-тиопроизводных 8-азапурина. В синтезе тиозамещенных 8-азапуринов на примере хлорпроизводного 62 мы использовали два основных подхода: получение 8-азапурин-6-тиона 92 с последующим алкилированием, и непосредственное замещение хлора тиолами и тиофенолами (схема 8). Схема 8. Синтез 6-тиозамещенных 8-азапуринов 92-97. нуклеофильное /Л 60% NaSR RHal /Л "ДА 93-97 R, выход (%): 4-ОМе-СбН4, 72 (93); 4-Р-СбН4,35 (94); фурил-2-СН2,74 (95); С2Н5, 85 (96); С2Н5ООССН2, 58 (97).

3.2.6. NH-SH таутомерия 8-азапурин-6-тионов. Известно, что по аналогии с гидроксипроизводными, гетероциклические тиопроизводные также могут находиться в форме тионов [68]. В случае соединения 92 можно предположить существование трех изомерных структур: Анализ ЯМР'Н спектров в DMSO-d6 показал, что сигналы NH-протона (11,0-11,3 м.д.) сдвинуты по сравнению с 0-аналогами (13,8 м.д.) в более сильное поле. При регистрации ЯМР'Н спектров в DMSO-d6 наблюдали уширенный сигнал с максимумом в области

. В основе настоящее время большое пуринов, внимание проявляют уделяется синтезу 6и карбозамещенных пуринов. Известно [94], что нуклеозиды, построенные на б-С-замепценных противоопухолевую антивирусную активность. Более того, такие соединения интересны как биологические зонды для установления механизма взаимодействия с ферментами [94-95]. Синтез аналогичных производных 8-азапурина, а именно содержащих в положении 6 фрагменты ацетамида, ацетонитрила. малонового эфира и пиразолона, не описан

. Наличие системы сопряженных связей в молекулах соединений 98-104 предполагает возможность существования последних в виде таутомерных форм, которые были изучены на примере соединения 98, Миграция метинового протона в молекуле продукта 98 теоретически может приводить к следующим структурам: 98А 98В Изучение подобной изомерии уже было проведено в 6-замещенных пуринах авторами [94-95], однако однозначный ответ так и не был найден. Показано [94], что химические сдвиги метинового протона наход

. Следующим этапом явилось установление геометрического строения каждого соединения, поскольку в каждой илиденовой структуре возможно проявление син-анти {Z/E) изомерии относительно двойной связи: R2 R1 27Е изомеры 4 г X 98-104 98-104 LC/MS спектры соединений 98-104 указывали на присутствие только одного изомера. Из литературных источников [93-98] известно, что гетероциклическим NH-протонам илиденовых структур в пиридинах и пиримидинах соответствует химический сдвиг в области 9-10 м.д.,

. Ранее уже упоминалось о синтезе аннелированных трициклических производных на основе 8-азапурина [75-79], однако многостадийность и низкие выходы делают синтез таких соединений малопривлекательным. В то же время, биологические испытания выявили высокую активность таких соединений как ингибиторов Ai и Аг аденозиновых рецепторов на уровне наномолярных концентраций [75]. Получение подобных структур обычно проводят путем термической конденсации гетарилгидразинов с эфирами карбоновых кислот или о

3.3.1. Синтез 5-замещенных 1ЬГ-тетразолов. Исходные тетразолы были синтезированы из соответствующих нитрилов кипячением в толуоле с азидом натрия и гидрохлоридом диметиламина в соответствии со схемой: Схема 10. Синтез исходных 5-замещенных Ш-тетразолов 106-114. :.N M M N'^ \ - ^ " r ^ 106-114 I NH R. выход (%): 4-Р-СбН4, 68 (106); 4-ОСНз-СбН4, 81 (107); 4-С1-СбН4, 88 (108); 4-ОС2Н5СбН4,75 (109); 3,4-(ОСНз)2-СбНз, 91 (110); 4-NO2-C6H4, 85 (111); 2-тиенил, 62 (112); 5-СНз2-фурил

3.3.2. Синтез 3/Г-[1,2,3]триазоло[4,5-е] [1,2,4]триазоло[3,4-с]пиримидинов. В литературном обзоре уже был описан механизм внутримолекулярной циклизации в результате термического разложения гетарилтетразолов (см. с. 29). При нагревании последних происходит элиминирование молекулы азота и генерируются чрезвычайно реакционно-способные нитрилоимины, которые, в свою очередь, претерпевают замыкание на гетероциклический атом азота в соседнем положении с образованием аннелированного 1,2,4-три-а

3.3.3. Синтез ЗЯ-[1,2,3]триазоло[5,4-^][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов. Для подтверждения структуры соединений 115-136 была предпринята попытка выделения изомерных Получение 3//-[1,2,3]триазоло[5,4-е][1,2,4]триазолосоединений 137-139 осуществляли в [1,5-с]пиримидинов. диметилформамиде при слабом нагревании (40-50°С). Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, упаривали, продукты выделяли хроматографически. При исследовании методом ТСХ реакционной массы на хроматогр

. Из литературных источников [3] известно, что система 8-азапурина устойчива к действию различных восстановителей. Авторами [46,47] были проведены эксперименты по расщеплению бензильной группы водородом на палладиевом катализаторе в положении 9 с целью получения незамещенных в положении 9 8-азапуринов, однако результат не был достигнут. Данных о восстановлении трициклических соединений на основе 8-азапуринов не найдено в литературе. Таким образом, было интересно изучить устойчивость трициклич

.

. Важным этапом нашей работы являлся виртуальный скрининг замещенных 8-азапуринов с целью выявления потенциально активных соединений и постановки синтетической задачи. Литературные данные биологических испытаний [105-109] указывают на широкий спектр активности пуринов и 8-азапуринов по отношению к киназам, NO-синтетазам, а также к семейству рецепторов, ассоциированных с G-белком (GPCR).

. Совместно с лабораторией компьютерного моделирования компании "Asinex" было реализовано два подхода к поиску так называемых Drug-like molecules. Первый метод (Structure-Based Method) [126,127] основан на моделировании структурного и пространственного соответствия виртуальных соединений активным центрам белка, при этом структура биологической мишени (молекулы белка) должна быть достоверно известна. Второй подход (Ligand-Based Method) [109,128], основанный на структурном сходстве ви

. Первоначально нами была представлена комбинаторная база соединений размером около 10000 структур, синтетически воспроизводимая из коммерчески доступных реагентов. Далее для обработки баз вводили так называемые дескрипторы характеристики структуры, позволяющие выделить наиболее перспективные соединения. В качестве основного критерия отбора мы выбрали эмпирическое "правило пяти", введенное Липински [129], согласно которому все потенциально активные соединения должны удовлетворять с

. Анализ литературы показал, что многие 8-азапурины проявляют киназную активность [109]. В частности, одними из наиболее распространенных объектов исследования являются серин-треониновые и тирозиновые киназы [109,126-129]. В качестве объектов для виртуального скрининга мы использовали 6 различных подтипов тирозиновых и 5 подтипов серин-треониновых киназ, информацию о структуре которых импортировали из электронной базы данных рентгеноструктурного анализа белковых молекул*, содержащей 25115 стр

. Представители рецепторов класса GPCR (рецепторов, ассоциированных с G-белком) играют важную роль во многих физиологических и патологических процессах в организме человека [109,110]. С тех пор как в рамках программы "Геном человека" было детерминировано несколько сотен новых генетических аллелей этого класса рецепторов, появились широкие возможности для развития и совершенствования терапевтических методов регулирования данных процессов. Природные лиганды рецепторов GPCR чрезвыча