Низкая цена
Всего 249a за скачивание одной диссертации
Скидки
75 диссертаций за 4900a по акции. Подробнее
О проекте

Электронная библиотека диссертаций — нашли диссертацию, посмотрели оглавление или любые страницы за 3 рубля за страницу, пополнили баланс и скачали диссертацию.

Я впервые на сайте

Отзывы о нас

Синтез аналогов стероидных эстрогенов :диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.10

Год:

Номер работы: 654609

Автор:

Стоимость работы: 249 e

Без учета скидки. Вы получаете файл формата pdf

Оглавление и несколько страниц
Бесплатно

Вы получаете первые страницы диссертации в формате txt

Читать онлайн
постранично
Платно

Просмотр 1 страницы = 3 руб



Оглавление диссертации:

3. Синтез, исследование пространственного строения и биологических свойств 17|3-ацетокси-7а, 18-диметил-З -метокси-6-оксаэстра-1,3,5 (10),8(9)тетраена(116) Выводы

Глава 3. Экспериментальная часть Список цитируемой литературы Приложения 89 95 96 121 132

ВВЕДЕНИЕ Актуальность В последнее исследования время значительно изменились требования, стероидных предъявляемые к созданию новых препаратов на основе гормонов, в первую очередь - эстрогенов. Существует концепция, что идеальный эстроген должен обладать кардиопротекторным действием, замедлять развитие остеопороза, служить средством профилактики рака молочной железы, не оказывая влияния на пролиферативные процессы в эндометрии. Продолжают оставаться актуальными вопросы, связанные с созданием

1.1. Современные направления синтеза аналогов стероидных эстрогенов Для получения модифицированных стероидных гормонов используются схемы как частичного (на основе природных структур, уже имеющих стероидный скелет) так и полного синтеза (из сравнительно простых по строению предшественников). Данные по полному синтезу стероидов вплоть до 1988 г достаточно подробно представлены в диссертации [5], поэтому в обзоре литературы основное внимание уделяется более поздним исследованиям. Остановимся

По схеме Торгова-Ананченко можно синтезировать многие аналоги эстрогенов, исключение составляют 11- и 12-алкилзамещенные, 8-, 9-, 11-, 12-, 15- гетероаналоги, недостаточно высоки выходы и при получении 6- или 7- алкилпроизводных [5]. Получение оптически активных стероидов достигают микробиологическим восстановлением секодикетонов типа 1 под действием различных микроорганизмов [10-12] с последующей циклодегидратацией образовавшихся секокетолов. Известны и другие варианты получения [13,14]. Та

1.1.1. Использование реакции Дильса-Альдера как ключевой стадии в полном синтезе эстрогенов Реакция Дильса-Альдера продолжает привлекать к себе значительное внимание, поскольку она позволяет создавать в различных структурах шестичленные кольца с высокой региои стереоселективностью по отношению к диастереотопным плоскостям. Это находит применение в асимметрическом синтезе. Важное место занимают синтезы, включающие присоединение аллильных фрагментов к хинодиметанам. Новая стратегия синтеза отк

1.1.2. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в качестве ключевой стадии в частичном синтезе аналогов стероидных эстрогенов Известно, что природный эстрадиол уязвим в организме с точки зрения окисления его гидроксильной группы в кольце D ферментами, что приводит к падению биологической активности. Это делает подобные соединения малопригодными для перорального использования. Чтобы устранить этот недостаток, пытаются получить стероиды, имеющие заместители в кольце D, препятствующие окислению

Авторы работы [32] уделяют большое внимание изучению свойств и синтезу аналогов эстрогенов, имеющих мостиковые группы в области кольца D, поскольку многие из таких соединений проявляют уникальные биологические свойства, имея высокое сродство к ядерному рецептору эстрадиола (схема

1.13). ,?Й^Р.^М9Л?.^Л?Р.^.9?..?.9ЯЯ?!?^Р.^.?й^?гУ^!Ч?.|?.?аНия Схема

1.13 В данной публикации описывается подход к синтезу нового класса таких «мостиковых» соединений, исходя из 14Р-модифицированных 1

содержащих дополнительные пятичленные и шестичленные «мостиковые» кольца Интересные модифицированных результаты по изучению биологических выше, свойств побудили эстрогенов, представленные исследователей продолжить работы по получению «мостиковых» аналогов эстрогенов. В тех случаях, когда применение реакции Дильса-Альдера по каким-то причинам казалось не целесообразным, удобнее всего было использовать на ключевых этапах реакцию внутримолекулярной циклизации. Так, в работе [32] ключевой ста

1.1.4. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих объемистые заместители в положениях 7а и l i p Поскольку биологические свойства стероидных эстрогенов, опосредованные ядерными рецепторами, определяются, в первую очередь, структурой их комплекса с рецепторами [52], представляет интерес

введение в стероидную молекулу заместителей, заметно влияющих на структуру таких комплексов. В работе [53] подчеркивается, что 7аи 11 [3-положения стероидной молекулы могут нести наиболее объемные заместит

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Модифицированные стероидные эстрогены обладают широким спектром биологических свойств, что позволило применять их в качестве средств заместительной гормональной терапии [71-73], контрацептивных препаратов [74] и т.д. Однако длительное применение эстрогенов приводит к увеличению риска возникновения рака молочной железы [75], рака эндометрия [76], инсультов [77], тромбозов [78,79] и других болезней. Поэтому поиск новых модифицированных сохранивших аналогов ряд эстрогенов с пониженной канцер

2.2. Выбор основных модельных соединений для синтеза и исследования биологических свойств Таким образом, представлялось необходимым синтезировать новые аналоги стероидных эстрогенов, модификации которых могли бы привести к получению соединений с пониженной утеротропной канцерогенностью, веществ с активностью для и, предположительно, перспективности биологическими пониженной создания новых оценки избирательными биологических свойствами. Конкретное направление исследований можно бы

Известен единственный представитель 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих метильную группу при С-1, а именно 1-метил-8аэстрон (9) [103]. Он был синтезирован каталитическим гидрированием 1метил-6-дегидро-8а-эстрона (11), который получали обработкой 1-метил-6дегидроэстрона (10) фтористым водородом и пятифтористой сурьмой с выходом 17%. Очевидно, что использование указанных реагентов и низкий выход целевого продукта не позволяли рассчитывать на возможность крупномасштабного синтеза. Сле

Мы изучили возможность применения схемы Торгова-Ананченко в модификации Вендлера для получения 8а-аналогов эстрогенов, содержащих метальную группу при С-1. Исходный 8-метил-6-метокси-1-тетралон (24) получен предложенным ранее методом (схема

2.7) [106-108]. Ацилирование метилового эфира л*-крезола янтарным ангидридом по Фриделю-Крафтсу приводит к смеси региоизомеров кетокислот 25 и 26, которые были разделены кристаллизацией. Восстановление кетогруппы соединения 26 по Клемменсену проходит

2.5. Синтез и исследование биологических свойств 6-оксааналогов стероидных эстрогенов

ОН Первый синтез 6-оксааналогов ферментов, осуществляющих метаболизм стероидных стероидных эстрогенов осуществлен в 1964 г Н. Smith с соавторами. Авторы использовали схему Торгова-Ананченко [112] и сообщили о выраженной гипохолестеринемической активности соединения 35. Его гиполипидемическая активность оказалась в районе 66% от активности эстрадиола и только

0.01% от утеротропной активности эстрона в опытах на рост матки мышей. Данные о гипохолестеринемической активности этого стероида

2.5.2. Синтез и исследование структуры 7-метил-6-окса-8ааналогов стероидных эстрогенов Учитывая сказанное выше, представлялось интересным найти «микромодификацию», которая позволит получать подобные соединения, не обладающие гормональной активностью. Важным условием являлось, естественно, удаленное положение вводимого заместителя от С-3, что необходимо для синтеза потенциальных ингибиторов различных ферментов, осуществляющих синтез и метаболизм эстрогенов в организме. Докинг различных 6-окс

2.1. Изучение структуры 7р-метил-3-метокси-0-гомо-6-окса-8аэстра-1,3,5(10)-триен-17аР-ола (105) Для успешного анализа связи структура-активность важно знать пространственное строение стероида 105 в растворе. Эта задача наиболее эффективно может быть решена с применением современных корреляционных методов ЯМР спектроскопии. Выводы о пространственном строении молекулы могут быть сделаны на основании величин стереоспецифичных констант косвенного спин-спинового взаимодействия (КССВ), доступн